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Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 38 (2023) Citar este artigo

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O genótipo ε4 da apolipoproteína E (ApoE) é o fator de risco mais prevalente para a doença de Alzheimer (DA) de início tardio. Embora a ApoE4 difira da sua isoforma não patológica ApoE3 apenas pela mutação C112R, o mecanismo molecular da sua proteinopatia é desconhecido.

Aqui, revelamos o mecanismo molecular da agregação de ApoE4 usando uma combinação de técnicas experimentais e computacionais, incluindo cristalografia de raios X, mutagênese dirigida ao local, espectrometria de massa de hidrogênio-deutério (HDX-MS), espalhamento de luz estática e simulações de dinâmica molecular. O tratamento dos organóides cerebrais ApoE ε3/ε3 e ε4/ε4 com tramiprosato foi utilizado para comparar o efeito do tramiprosato na agregação de ApoE4 a nível celular.

Descobrimos que a substituição C112R na ApoE4 induz alterações conformacionais de longa distância (> 15 Å) levando à formação de uma unidade dimérica em forma de V que é geometricamente diferente e mais propensa à agregação do que a estrutura da ApoE3. O tramiprosato, candidato a medicamento para DA, e seu metabólito ácido 3-sulfopropanoico induzem um comportamento conformacional semelhante ao da ApoE3 na ApoE4 e reduzem sua propensão de agregação. A análise dos organoides cerebrais ApoE ε4/ε4 tratados com tramiprosato revelou seu efeito sobre os ésteres de colesterol, os produtos de armazenamento do excesso de colesterol.

Nossos resultados conectam a estrutura da ApoE4 com sua propensão de agregação, fornecendo um novo alvo drogado para neurodegeneração e envelhecimento.

Ver entes queridos perdendo a capacidade de recordar suas memórias é devastador. No entanto, esta é a realidade da vida das famílias de um número crescente de indivíduos com doença de Alzheimer (DA) [1]. Atualmente, mais de 55 milhões de pessoas vivem com demência em todo o mundo e quase 10 milhões de novos casos são diagnosticados todos os anos [2, 3]. Apesar do financiamento considerável para o desenvolvimento de medicamentos para a DA [4], atualmente não existem terapias modificadoras da doença e numerosos ensaios clínicos não conseguiram demonstrar quaisquer benefícios [5, 6]. Há uma necessidade urgente de melhorar a nossa compreensão da base molecular desta doença devastadora e fornecer alvos terapêuticos validados.

A maioria dos candidatos a medicamentos em ensaios clínicos em andamento tem como alvo duas características patológicas da DA: (i) emaranhados neurofibrilares compostos por proteína tau hiperfosforilada e (ii) placas amilóides compostas por peptídeos Aβ [7, 8]. Um desses candidatos para o tratamento da DA é o ALZ-801, um pró-fármaco do tramiprosato [9]. Foi relatado que o tramiprosato administrado por via oral inibe a agregação de Aβ-amilóide pela modulação de sua flexibilidade conformacional [10, 11]. ALZ-801 e tramiprosato são metabolizados no ácido 3-sulfopropanóico (SPA), uma molécula endógena do cérebro humano com atividade biológica semelhante ao tramiprosato [12]. Apesar do grande potencial do tramiprosato para modificar a progressão da DA, um efeito clínico positivo só foi observado em homozigotos para a apolipoproteína E4 (ApoE4 ε4/ε4), um fator de risco genético bem estabelecido e de longa data para a DA [13,14, 15,16,17,18].

A ApoE humana é um componente proteico de 299 resíduos de partículas de lipoproteína [19] e um regulador chave da agregação e depuração de Aβ [20, 21]. As três isoformas polimórficas de ApoE, ou seja, ApoE2, ApoE3 e ApoE4, diferem na composição de aminoácidos nas posições 112 e 158 [22]. Em comparação com a isoforma ApoE2 menos frequente (C112/C158), a isoforma ApoE3 mais comum difere por uma única mutação (C112/R158), enquanto a ApoE4 associada à DA contém duas mutações (R112/R158) [23]. Recentemente, foi proposto que a ApoE4 poderia ser um novo alvo drogado para o tratamento da DA [24, 25]. Várias abordagens terapêuticas foram propostas para reduzir a toxicidade da ApoE4 ou modificar sua atividade fisiológica, incluindo imunoterapia, oligonucleotídeos antisense e corretores de moléculas pequenas [26,27,28,29].