Desbloqueando a terapêutica multidimensional do câncer usando ciência de dados geométricos

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 8255 (2023) Citar este artigo

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As abordagens personalizadas à terapêutica do cancro envolvem principalmente a identificação de subpopulações de pacientes com maior probabilidade de beneficiar de medicamentos específicos. Tal estratificação levou a uma infinidade de desenhos de ensaios clínicos que são muitas vezes demasiado complexos devido à necessidade de incorporar biomarcadores e tipos de tecidos. Muitos métodos estatísticos foram desenvolvidos para resolver estas questões; no entanto, quando essa metodologia estiver disponível, a investigação no domínio do cancro já passou para novos desafios e, portanto, para evitar a recuperação, é necessário desenvolver paralelamente novas ferramentas analíticas. Um dos desafios enfrentados pela terapia do câncer é direcionar de forma eficaz e adequada múltiplas terapias para a população de pacientes sensíveis, com base em um painel de biomarcadores para vários tipos de câncer e em projetos de ensaios futuros correspondentes. Apresentamos novos métodos geométricos (teoria matemática de hipersuperfícies) para visualizar dados complexos de terapêutica contra o câncer como multidimensionais, bem como representação geométrica do espaço de desenho de ensaios oncológicos em dimensões superiores. As hipersuperfícies são usadas para descrever protocolos mestres, com aplicação a um exemplo específico de um projeto de ensaio em cesta para melanoma e, assim, configurar uma estrutura para incorporar ainda mais dados multiômicos como terapêutica multidimensional.

A terapêutica moderna do cancro, baseada em mutações condutoras observadas no ADN, mudou o objetivo de apenas encontrar um medicamento ou terapia superior ao padrão de tratamento existente para todos os pacientes, para um paradigma onde as terapias direcionadas são oferecidas a uma subpopulação específica de pacientes, muito provavelmente beneficiar. Tal cenário de “medicina personalizada” tem sido plausível em grande parte devido a mutações que não são apenas responsáveis ​​pelo crescimento do tumor, mas também formam alvos para o mecanismo de ação do medicamento anticâncer, orientando assim as decisões de tratamento. Por exemplo, o Vemurafenib tem como alvo a mutação BRAF no melanoma avançado, o Trastuzumab tem como alvo o Her2 no cancro da mama e o Crizotinib tem como alvo a mutação ALK no cancro do pulmão de células não pequenas, entre outros. Os pacientes são examinados quanto à presença ou ausência da mutação de interesse e, consequentemente, recebem uma assinatura de 'biomarcador'. Alguns biomarcadores rastreiam como o cancro evolui num indivíduo e assim ajudam no prognóstico da doença, outros prevêem se o indivíduo com uma assinatura de biomarcador positiva responderá favoravelmente a uma intervenção, e alguns podem desempenhar ambos os papéis. Esses desenvolvimentos fundamentais na genômica do câncer levaram a um aumento em novas abordagens de desenho de ensaios clínicos guiados por biomarcadores em todo o processo de desenvolvimento de medicamentos1,2,3. No entanto, em ensaios clínicos, à medida que avançamos de “pequenos dados” para dados de biomarcadores de alta dimensão, a necessidade de compreender a sua forma e estrutura constitui uma importante lacuna de investigação na literatura para a qual são necessárias técnicas de visualização apropriadas.

Quando as opções de tratamento experimental dependem de um ou mais biomarcadores dentro de um único tipo de câncer, vários tratamentos podem ser avaliados em paralelo no que é chamado de ensaio guarda-chuva4,5. Os subestudos, que muitas vezes são randomizados, podem ser comparações de dois braços ou comparações de vários braços de vários medicamentos dentro de cada subestudo. Novas abordagens de ensaios de câncer, chamadas de desenhos de ensaios em cesta, foram propostas para permitir o estudo eficiente de uma nova terapia direcionada a uma mutação específica que pode estar presente em vários tipos de tumor6,7,8. Num ensaio em cesta, os pacientes com uma mutação comum são recrutados de populações com diferentes tipos de tumores e podem, com base no empréstimo de informações entre tipos de tumores, ser mais eficientes do que estudos separados. O efeito do tratamento experimental pode então ser avaliado tanto em todo o grupo recrutado como nos tipos individuais de tumor. Ensaios mais complexos, nos quais os pacientes recrutados apresentam diferentes tipos de tumores, bem como diferentes mutações, são os chamados ensaios de matriz9, que incluem ensaios em cesta e guarda-chuva como casos especiais.